【統合失調症の治療】〜グルタミン酸受容体〜

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    【統合失調症の治療】〜グルタミン酸受容体〜

    グルタミン酸は、脳で最も豊富な興奮性アミノ酸神経伝達物質です。

    NMDAグルタミン酸受容体の活性化には、3つのイベントが同時に必要です。

    (i)GluN1カチオンチャネルのマグネシウムブロックを除去

    (ii)グリシンまたはD-セリンのいずれかによるGMS(グリシン調節部位)の占有

    (iii)神経伝達物質グルタミン酸のGluN2上の受容体への結合は、チャネルを開き、カルシウムの侵入を可能にします。カルシウムは、細胞内イベントのカスケードを誘導します。

    グルタチオンは、グルタミン酸、システイン、グリシンからできています。

    細胞内の抗酸化物質として、酸化ストレスから脳を保護する重要な役割を持っています。さらに、グルタチオンはNMDA受容体の酸化還元を調節します。

    そのため、細胞外グルタチオンのレベルを上げると、NMDA受容体が活性化します。内側前頭前野のグルタチオンレベルが統合失調症で健康なコントロールよりも低いという報告があります。


    統合失調症の難治性に有効性が高いクロザピンは、グリシンの取り込みのブロック、グリシン調節部位占有率の強化など、さまざまなメカニズムを通じてNMDA受容体の機能を強化する可能性があることが示されています。


    グリシンはNMDA受容体を介してNMDAチャネルの開口を強化します。経口グリシンを用いたいくつかのランダム化比較試験では、陰性症状の改善が示唆されました。


    D-セリンは、NMDA受容体における内因性コアゴニストであることが知られており、グリシンよりNMDA受容体の活性化を誘導します。

    D-セリンまたはD-アラニンは、統合失調症の陰性症状の治療に対する有効性が示されています。


    グルタチオンは、L-グルタミン酸、グリシン、およびL-システインの3つのアミノ酸から合成され、細胞外N-アセチル‐L‐システイン(NAC)濃度によって調節されます。

    NACは、細胞外Lグルタミン酸レベルと細胞内グルタチオンレベルを増加させます。さらに、NACはmGlu受容体の活性化を促進します。これらの補完的なメカニズムの結果として、NACはNMDA受容体機能を強化し、興奮毒性を低減できます。

    統合失調症患者を対象としたNACを用いたいくつかの臨床試験で、精神症状の改善が示されています。


    ATD:アミノ末端ドメイン

    CTD:カルボキシ末端ドメイン

    GMS:グリシン調節部位

    LBD:リガンド結合ドメイン

    PCP:フェンシクリジン

    TMD:膜貫通ドメイン。

    Uno, Yota, and Joseph T. Coyle. "Glutamate hypothesis in schizophrenia." Psychiatry and clinical neurosciences 73.5 (2019): 204-215.



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